Tumoren bij ratten

Door: Francina Pijl (augustus 2002)

Een veel voorkomend probleem...
Naast de luchtwegproblemen is het ontstaan van tumoren ook een groot probleem bij ratten, met name bij vrouwtjesratten. Vaak moet een rattenliefhebber met lede ogen toezien hoe een ratje last krijgt van een steeds groter wordende bult die het functioneren van de rat steeds meer beperkt. Tumoren kunnen relatief groot worden bij ratten. Ze kunnen groeien tot een grootte van een pingpongbal of een mandarijn. Het spreekt denk ik voor zich dat dergelijke grote tumoren niet alleen het functioneren en het voortbewegen ernstig kunnen belemmeren, ze kunnen ook pijn veroorzaken bij de rat.

Aanvankelijk werd gedacht dat het ontstaan van tumoren kwam doordat men laboratoriumratten heeft gekruist met andere ratten. Deze laboratoriumratten zouden een genetische aanleg hebben voor het krijgen van tumoren. Voor een klein gedeelte klopt dit verhaal wel, maar de groep laboratoriumratten waar het om ging was maar erg klein. Tumorvorming is eigenlijk een typische "ouderdomsziekte" die niet per definitie erfelijk bepaald hoeft te zijn. Naast de erfelijkheid kunnen ook andere factoren een belangrijke rol spelen bij het ontstaan van tumoren.

Hoe ontstaan tumoren en waardoor? Wat kunnen de gevolgen zijn? En vooral ook: wat kan er tegen worden gedaan? Dit zijn de meest belangrijke vragen die binnen dit infostuk zullen worden beantwoord.

Tumoren, gezwellen, kanker, carcinomen, metastasen?

Dit soort begrippen worden nogal eens met elkaar verward. Hieronder volgen enkele medische termen en hun definities volgens Coëhlo's Zakwoordenboek der Geneeskunde die in dit infostuk zullen worden gebruikt:

• Benigne: goedaardig, ongevaarlijk
• Carcinoom: kanker, kwaadaardig woekergezwel van epitheliaal weefsel (huid, slijmvlies en klierweefsel) met onbeperkte groei en optreden van zgn. dochtercellen ten gevolge van metastasen, die aangetaste organen verwoesten
• Gezwel: zie neoplamsma, tumor
• Invasie: het binnendringen van ziektekiemen, van kwaadaardige tumorcellen en dergelijke; ~sieve groei: syn. infiltrerende groei
• Kanker: (alg.) kwaadaardige gezwelvorming, gekenmerkt door progressieve woekering van veranderende lichaamseigen (atypische) cellen, welke hierdoor geen nuttige functie meer vervullen, verder door anaplasie (verlies van celdifferentiatie), polymorfie en - chromasie (veelvormigheid c.q. affiniteit hebbende voor meerdere kleurstoffen), invasieve groei, metastasering e.a.; zie carcinoom, sarcoom
• Maligne: kwaadaardig, gevaarlijk, bijv. van ziekten die dodelijk verlopen, van gezwellen die voortwoekeren
• Metastase: 1. overbrenging van ziektekiemen of gezwelcellen door bloed- of lymfestroom van een ziektehaard uit naar een andere plaats in het lichaam waar dan weer een nieuwe haard ontstaat van dezelfde aard als de oorspronkelijke. 2. zaailing, ziektehaard, in engere zin gezwel, dat door metastase is ontstaan; uitzaaiing, dochtergezwel.
• Neoplasma (neoplasie): lett. nieuwvorming, gezwel(vorming), autonome groei van cellen of weefsels tot goed- of kwaadaardige gezwellen.
• Sarcoom: kwaadaardig gezwel van mesenchymaal weefsel (embryonaal bindweefsel) dat evenals een carcinoom de aangetaste organen verwoest en de neiging vertoont zich snel uit te breiden, terwijl ook vaak dochtergezwellen (metastasen) in andere delen van het lichaam op kunnen treden.
• Tumor: 1. zwelling, één der kenmerkende verschijnselen van ontsteking. 2. zwelling in de zin van gezwel, nieuwvorming (neoplasma)
• Ulcererend: met zweervorming gepaard gaand
• Vrije radicalen: bijzonder reactieve atoomgroepen, bijvoorbeeld losse OH-groepen of geïoniseerde zuurstofmoleculen

Een op hol geslagen celdeling...

Weefsels in het lichaam zijn opgebouwd uit cellen. Een groep cellen vormt dus een bepaalde weefselstructuur, bijvoorbeeld de huidcellen die de opperhuid vormen van het lichaam. De bovenste laag cellen sterft voortdurend af en er komen nieuwe cellen voor in de plaats. Een cel bestaat weer uit diverse onderdelen: een celwand, een celkern, organellen die bijv. de stofwisseling van de cel reguleren, chromosomen waarin de DNA structuur ligt opgeslagen, enz. Cellen vermeerderen zich door deling. Dit kan op twee manieren:

• De meiosedeling: ook wel reductiedeling genoemd waarbij het aantal chromosomen tot de helft wordt verminderd en welke leidt tot de vorming van geslachtscellen (gameten) met ongepaarde chromosomen (bij de mens zijn dat er 23). Een voorbeeld zijn de ei- en zaadcellen die samen versmelten tot een zygote. Een zaadcel bevat een X of Y chromosoom, een eicel bevat altijd een X-chromosoom. Er kunnen twee geslachten ontstaan: XX (vrouwelijk) of XY (mannelijk)
• De mitosedeling: de normale celdeling, ook wel kerndeling genoemd, waarbij het aantal chromosomen gelijk is gebleven; na het verdwijnen van de kernmembraam worden de chromosomen zichtbaar die zich vervolgens rangschikken langs de middellijn van de kern; inmiddels hebben zich de beide polen gevormd waartussen zich een spoel van "trekdraden" uitstrekt en hebben de chromosomen zich overlangs in tweeën gedeeld gevolgd door een uiteenwijking van de beide helften die zich daarna langs de spoeldraden naar beide polen begeven; vervolgens vervagen de grenzen van de chromosomen en vormen zich twee nieuwe kernen terwijl de cel zich in het midden insnoert zodat er twee nieuwe cellen ontstaan

Bij het vormen van de -in ons voorbeeld genoemde - huidcellen vindt een mitosedeling plaats volgens een bepaald patroon, een soort "code". De wijze waarop de cellen zich delen en de mate waarin zijn vastgelegd voor dat bepaalde stukje weefsel in het DNA. Wanneer aan de "vraag" om nieuwe cellen is voldaan, stopt de deling. Bij een volgend "verzoek" vindt er opnieuw een deling van de cellen plaats. Zo herstelt het lichaam zichzelf van een bepaalde afbraak, verwondingen, enz. Bij sommige weefsels vindt dat herstel door aanmaak van nieuwe cellen niet plaats. Een geamputeerde vinger zal niet weer aangroeien.

Soms gaat de mitosedeling echter niet helemaal volgens de regeltjes. Een "eigenzinnige" cel kan besluiten om zich "ongevraagd" te delen en daar niet meer mee te stoppen. Er vindt dan een verkeerde celdeling plaats waardoor afwijkende cellen ontstaan. Dit verkeerd delen kan worden veroorzaakt door een verkeerde "code" in het DNA. Het DNA van de cellen kan zijn beschadigd door diverse oorzaken waarop we later terugkomen. Op zich is dat verkeerd delen geen ramp want het immuunsysteem vormt een legertje cellen die deze verkeerde cellen opruimen (fagocytose). Maar naarmate een dier of mens ouder wordt, gaat het immuunsysteem steeds minder goed functioneren en gaat het opruimen van verkeerde cellen mis: de deling is dan op hol geslagen en het immuunsysteem kan dat niet meer aan. Zo'n op hol geslagen deling van verkeerde cellen is de basis van de tumorvorming. En dat kan snel gaan: 1 - 2 - 4 - 8 - 16 - 32 - 64 - 128 - 256 - 512 - 1024 - 2048, enz. Het aantal cellen verdubbelt zich dus. Nu zal niet elke verkeerde cel het overleven, maar wanneer een groot aantal verkeerde cellen zich wel kan delen is de vorming van een tumor een feit.

Benigne en maligne tumorvorming

De tumorvorming kan op twee manieren verlopen: benigne (goedaardig) en maligne (kwaadaardig).

Bij benigne tumorvorming komt een ander verdedigingsmechanisme van het lichaam in actie: het inkapselen van lichaamsvreemd materiaal. De verkeerde cellen worden omgeven door een kapsel waardoor verspreiding van de verkeerde cellen door de rest van het lichaam wordt voorkomen. Bij maligne tumorvorming kunnen de cellen zich verder verspreiden door het lichaam en/of doorgroeien in het bestaande weefsel. Wanneer de cellen in de bloedbaan of het lymfestelsel terecht komen, kunnen ze op andere plekken in het lichaam nieuwe tumoren vormen die lijken op de oorspronkelijke tumor. Dit noemen we uitzaaiingen of metastasen. Een gangbare benaming voor maligne tumorvorming is "kanker".

Nu zijn de termen "goedaardig" en "kwaadaardig" betrekkelijk. Een benigne tumor kan toch behoorlijk wat ellende veroorzaken. Wanneer zich in de hersenen een benigne tumor ontwikkelt, kan deze op een plek ontstaan waar men de tumor niet weg kan halen en naarmate de tumor groeit kunnen bepaalde delen van de hersenen in de verdrukking raken waardoor bepaalde hersencellen afsterven met alle gevolgen van dien. Een maligne tumor kan zich weliswaar in het weefsel en door het hele lichaam verspreiden, maar sommige maligne tumoren delen zich maar heel langzaam terwijl sommige benigne tumoren bijzonder snel kunnen groeien.

Invasieve maligne tumorvorming leidt meestal tot onomkeerbare beschadiging van organen. Bij metastasering is euthanasie eigenlijk de enige optie wanneer de rat ernstig ziek wordt. Gekapselde benigne tumoren kunnen, zoals gezegd, toch schadelijk zijn omdat ze organen kunnen verdrukken, zeker wanneer de tumorvorming een snel progressief verloop heeft. Bij inoperabele benigne tumoren die ook met een medicamenteuze therapie niet kunnen worden behandeld is euthanasie de enige optie wanneer de rat ernstig ongerief van de groeiende tumor ondervindt.

N.b.: Het TNM-classificatiesysteem wordt bij ratten niet gehanteerd.
Oorzaken

Als mogelijke oorzaak werd een erfelijke aanleg al genoemd. In het DNA zit een "verkeerde code" waardoor een verkeerde en ongeremde celdeling plaatsvindt. Het DNA, waarin alle kenmerken en eigenschappen van het lichaam liggen opgeslagen, kan ook door andere factoren worden beschadigd. Sommige stoffen en virussen kunnen het DNA beschadigen. Berucht zijn de zogenaamde "vrije radicalen" die het DNA van de cellen kunnen beschadigen. Vrije radicalen vindt men in o.a. tabaksrook, sommige harde vetten, maar ontstaan bijv. ook door radio-actieve (ioniserende) straling. Berucht is bijvoorbeeld de ultraviolet C (UVC) straling in het zonlicht die huidkanker kan veroorzaken. Ook bepaalde hormonen kunnen tumorvorming activeren en/of stimuleren. Daarnaast zijn er ook chemische stoffen zoals benzeen, anilline, urethaan, enz. die kankerverwekkend zijn. Stoffen die kankerverwekkend zijn worden ook wel carcinogene stoffen genoemd. Teveel calorierijk voedsel en vetten kunnen bijdragen aan het ontstaan van tumoren bij ratten, vooral wanneer de rat al veel vetweefsel (overgewicht, obesitas) heeft.

Bepaalde weefsels zijn gevoeliger voor tumoren omdat de cellen van dat weefsel zich sneller delen. Voorbeelden zijn bindweefsel en vetweefsel. Bij ratten ontstaan dan ook erg snel tumoren in het vetweefsel en bindweefsel. Ook in het klierweefsel bij vrouwtjes kunnen vrij snel tumoren ontstaan. Deze tumoren kunnen dan ook nog eens worden "gevoed" door bepaalde hormonen (prolactine, dat wordt gevormd onder invloed van het vrouwelijke hormoon oestradiol).

In principe is de aanleg voor tumorvorming dus al aanwezig bij de rat (en andere diersoorten). De erfelijke aanleg kan tumorvorming eerder induceren of versnellen (zgn. "predisponerende factor"). Tumoren komen ook voor bij de wilde bruine rat waar onze tamme gezelschapsratten van afstammen.
Soorten tumoren die veel bij de rat worden gezien

De tumoren worden ook voorzien van medische termen, waarvan we hier enkele noemen die vaak bij de rat worden gezien:

• adenoom: benigne klierweefselgezwel
• angioom: vaatgezwel
• fibroom: benigne bindweefselgezwel
• lipoom: benigne vetgezwel
• melanoom: (maligne) gezwel van pigmentcellen (moedervlekken, meestal in de oorschelp)
• papilloom: (maligne) bloemkoolachtige / wratachtige aanwas (meestal op de neus)

Zeldzamer zijn de neuroom (zenuwgezwel), benigne tumoren c.q. carcinomen in de organen en leukemie. Soms worden carcinomen in het longweefsel en in het uro-genitale stelsel gezien. Verspreiding van tumoreuze cellen via het lymfestelsel wordt iets vaker waargenomen bij de rat.

Het meest voorkomend zijn de benigne fibro-adenomen in het melk klierweefsel (zgn. "mammatumoren") bij de vrouwtjesrat. Bij mannetjesratten worden vaak benigne fibromen en/of lipomen gezien. Soms ontstaat (bij beide geslachten) spontaan een papilloom op de neus of een melanoom in de oorschelp. Beide aandoeningen kunnen bijzonder invasief en dus maligne zijn. Bij mannetjesratten ontstaan soms ook spontaan zogenaamde "vetknobbels" die meestal goedaardig zijn en niet groeien (en soms zelfs ook weer spontaan verdwijnen).
Voorkomen (profylaxe) en behandeling

Kan het ontstaan van tumoren worden voorkomen? Het antwoord hierop is zowel "ja" als "nee". Men kan in ieder geval enkele risicofactoren die predisponerend zijn voor het ontstaan van tumoren wegnemen of voorkomen:

• stoppen met het fokken van een lijn waarin veel tumoren bij de ratten voorkomen
• het geven van een goede gebalanceerde voeding waardoor niet teveel vetweefsel ontstaat en die werkzaam is tegen vrije radicalen (bijv. het geven van zgn. "anti-oxidanten") Zie voor meer informatie: http://www.lef.org/
• het voorkomen van contact met carcinogene stoffen
• het voorkomen van blootstelling aan ioniserende straling

Een tijdje werd gedacht dat een ovariohysterectomie (het wegnemen van de eierstokken en baarmoeder) bij de vrouwtjesrat de kans op mammatumoren zou verkleinen. Het onderzoek dat hier naar is gedaan liet geen significante verschillen zien tussen de groep vrouwtjesratten waarbij deze ingreep was verricht en de groep "normale" vrouwtjes. Mammatumoren komen ook voor bij vrouwtjes die een of meerdere nesten hebben gehad.

Over het toedienen van zgn. "anti-oxidanten" bij ratten is weinig bekend. Vitamine C wordt door de rat zelf aangemaakt. Het vermoeden bestaat dat overdosering van vitamine A juist predisponerend kan zijn voor het ontstaan van tumoren (m.n. in het vetweefsel).

Medicamenteuze behandeling

Recentelijk is onderzoek gedaan naar het effect van het humane geneesmiddel tamoxifen bij vrouwtjesratten met mammatumoren. Tamoxifen is een zgn. oestrogeen-remmer en kan worden toegepast bij zgn. oestrogeenafhankelijke tumoren. De bevindingen van behandelingen met dit middel variëren van redelijk tot zeer effectief. Bij enkele vrouwtjesratten werd een afname van de tumor gezien. Voor zover bekend zijn er nog geen behandelingen van prostaatkanker bij mannetjesratten met dit middel gedocumenteerd. De dosering die werd toegepast bij vrouwtjesratten met een mammatumor bedroeg 1,5 - 3 mg/kg lichaamsgewicht 1 x daags. Bijwerkingen zijn bij deze doseringen (nog) niet gedocumenteerd. Ratten die met tamoxifen worden behandeld mogen niet meer worden ingezet voor het fokken. Zwangere en zogende vrouwtjesratten mogen niet worden behandeld met tamoxifen. Het middel mag niet door vrouwen worden verwerkt. Het geneesmiddel is niet geregistreerd voor gebruik bij ratten en is alleen via recept van uw dierenarts te verkrijgen bij een normale apotheek. Bij verwerking moeten veiligheidsmaatregelen worden genomen zoals het dragen van beschermende kleding, een mondmasker en handschoenen. Ook bij toediening moeten handschoenen worden gedragen.

Behandeling van gezelschapsratten met mitoseremmers en andere chemotherapeutica zijn voor zover bekend niet beschreven.

Operatieve verwijdering

Meestal bestaat de behandeling uit het operatief verwijderen van de tumoren onder algehele anesthesie. De meeste losliggende en gekapselde tumoren kunnen vrij eenvoudig worden verwijderd. Helaas zien we vaak dat de tumor terugkeert (recidive). Toch hoeft een te verwachten recidive geen beletsel te zijn voor het operatief verwijderen van tumoren. De "winst" van enkele maanden is relatief veel voor een rattenleven. Daarnaast kan men bij recidiverende mammatumoren na een operatie het middel tamoxifen inzetten.

Tumoren zijn lastiger te verwijderen naarmate ze groter worden. Een tijdige verwijdering is dus belangrijk. Bij grote tumoren moet doorgaans ook veel huid worden weggenomen waardoor het hechten lastiger wordt. Meestal moeten bij grote tumoren ovaalvormige incisies worden gemaakt. Wordt een groeiende tumor niet verwijderd, dan treedt huidirritatie op en kunnen ulcererende wonden ontstaan. Antibiotica (zowel lokaal (via zalf) als systemisch (via de bek)) kunnen worden ingezet tegen deze wonden, maar een dergelijke behandeling is in principe "dweilen met de kraan open".

Bij het ontstaan van papillomen en melanomen moet zo snel mogelijk worden ingegegrepen door de tumor in z'n geheel te verwijderen, bij voorkeur met een rand gezond weefsel er omheen.

Samenvatting

• Tumoren kunnen ook voorkomen bij ratten die geen erfelijke aanleg hebben voor het krijgen van tumoren
• Iedere rat ( en ander huisdier) heeft in principe een aanleg voor het krijgen van tumoren
• Het ontstaan van tumoren kan worden gestimuleerd door predisponerende factoren zoals erfelijke aanleg, blootstelling aan carcinogene stoffen, ioniserende straling en vrije radicalen waardoor het DNA kan worden beschadigd en door ouderdom (verminderde werking van het immuunsysteem)
• De meeste tumoren die bij ratten voorkomen zijn goedaardig en losliggende ingekapselde tumoren zijn vaak eenvoudig operatief te verwijderen
• Mammatumoren bij vrouwtjesratten kunnen medicamenteus worden behandeld met het middel tamoxifen
• Operatieve verwijdering van benigne tumoren kan de levensverwachting van de rat verlengen
• Operatieve verwijdering van tumoren wordt moeilijker naar mate de tumor groter is / wordt